科普｜新冠特效藥問(wèn)世還有多遠(yuǎn)

新冠疫情仍在全球蔓延。除了疫苗之外，人們也寄希望于特效藥物。目前，越來(lái)越多的候選藥物已進(jìn)入科研人員視野，大量臨床試驗(yàn)正在全球開(kāi)展，不過(guò)真正的新冠特效藥迄今仍未出現(xiàn)。

 

那么，新冠特效藥研發(fā)的進(jìn)展究竟如何？突破口在哪里？真正的特效藥問(wèn)世還需多久？

 

搜尋潛在靶點(diǎn)

 

研發(fā)特異性抗病毒藥物，首先要基于新冠病毒入侵人體細(xì)胞、自身復(fù)制以及致病等多個(gè)環(huán)節(jié)的關(guān)鍵機(jī)制來(lái)篩選和設(shè)計(jì)藥物靶點(diǎn)。

 

北京生命科學(xué)研究所研究員李文輝日前向新華社記者介紹，已知新冠藥物靶點(diǎn)可以分為兩大類，一類靶向新冠病毒本身；另一類靶向宿主也就是人體。靶向病毒的靶點(diǎn)還可以細(xì)分，一類是針對(duì)病毒入侵階段，比如幫助病毒入侵細(xì)胞的刺突蛋白，其受體結(jié)合域（RBD）是一個(gè)關(guān)鍵靶點(diǎn)；另一類針對(duì)病毒復(fù)制階段，其中主蛋白酶和“RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）”被認(rèn)為是兩個(gè)較有前景的靶點(diǎn)。

 

主蛋白酶就像一把“魔剪”，在新冠病毒復(fù)制酶多肽上存在至少11個(gè)切割位點(diǎn)，只有當(dāng)這些位點(diǎn)被正確切割后，這些病毒復(fù)制相關(guān)的“零件”才能順利組裝成復(fù)制轉(zhuǎn)錄機(jī)器，啟動(dòng)病毒的復(fù)制。而RdRp就像病毒RNA（核糖核酸）合成的核心“引擎”，以其為核心，病毒會(huì)巧妙利用其他輔助因子組裝一臺(tái)高效RNA合成機(jī)器，從而自我復(fù)制。

 

 

6月25日，在埃及開(kāi)羅一間實(shí)驗(yàn)室，一名研究人員展示瑞德西韋。（新華社/路透）

 

科研人員迄今已成功觀察到多個(gè)新冠病毒靶點(diǎn)的結(jié)構(gòu)。相關(guān)研究為新冠藥物研發(fā)奠定了堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

 

美國(guó)科研團(tuán)隊(duì)2月首次報(bào)告了刺突蛋白在原子尺度上的三維構(gòu)造。3月，上?？萍即髮W(xué)和清華大學(xué)團(tuán)隊(duì)解析了轉(zhuǎn)錄復(fù)制機(jī)器核心“引擎”“RdRp-nsp7-nsp8復(fù)合物”近原子分辨率三維空間結(jié)構(gòu)。上海科技大學(xué)與中科院上海藥物研究所等機(jī)構(gòu)4月報(bào)告了一種主蛋白酶強(qiáng)效抑制劑N3，并率先解析了“主蛋白酶-N3”高分辨率復(fù)合物結(jié)構(gòu)。

 

靶向人體的藥物靶點(diǎn)更為復(fù)雜，這是因?yàn)樾鹿诓《靖腥景Y狀多樣，影響多個(gè)臟器。從治療方面看，更多這類靶點(diǎn)仍處于探索中，其中一些靶向免疫系統(tǒng)。

 

多個(gè)方向并進(jìn)

 

據(jù)專家介紹，在研新冠藥物基本涵蓋了常見(jiàn)的藥物類型，在小分子靶向藥物、生物大分子藥物等方向都取得了進(jìn)展，未來(lái)還可能出現(xiàn)干細(xì)胞療法、基因療法等其他候選療法。

 

小分子藥物研發(fā)領(lǐng)域，多個(gè)團(tuán)隊(duì)報(bào)告了靶向主蛋白酶的候選化合物新發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為這類化合物有發(fā)展為新冠藥物的潛力。德國(guó)呂貝克大學(xué)科研人員在非典疫情后研發(fā)了以主蛋白酶為靶點(diǎn)的α-酮酰胺類抗病毒化合物，并于今年5月公布了其“改良版”α-酮酰胺13b的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。澳大利亞科研人員通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬確認(rèn)它能有效阻止新冠病毒復(fù)制。

 

美國(guó)《科學(xué)》雜志6月19日以封面文章形式介紹了中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)的以主蛋白酶為靶點(diǎn)的兩種化合物11a和11b。研究團(tuán)隊(duì)不僅分析了兩種化合物與新冠病毒主蛋白酶相互作用模式，還揭示了它們抑制主蛋白酶的分子機(jī)制。

 

生物大分子藥物研發(fā)方面，全球多個(gè)團(tuán)隊(duì)報(bào)告了針對(duì)新冠病毒的單克隆抗體。中科院微生物研究所與上海君實(shí)生物醫(yī)藥科技股份有限公司等單位共同開(kāi)發(fā)的重組全人源抗新冠病毒單克隆抗體注射液近期獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)，有望在不久的將來(lái)用于新冠感染的預(yù)防和治療。

 

 

3月20日，中科院微生物研究所研究員嚴(yán)景華與團(tuán)隊(duì)學(xué)生們討論實(shí)驗(yàn)結(jié)果。（新華社發(fā)，王強(qiáng)攝）

 

該候選藥物的研制基于中國(guó)科研團(tuán)隊(duì)從新冠康復(fù)患者體內(nèi)分離的單抗CB6。英國(guó)《自然》雜志5月在線發(fā)表報(bào)告說(shuō)，利用恒河猴開(kāi)展的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，CB6表現(xiàn)了預(yù)防和治療新冠感染的能力，與刺突蛋白R(shí)BD結(jié)合位點(diǎn)和宿主細(xì)胞高度重疊，并比宿主細(xì)胞更有“親和力”，頗具臨床前景。

 

“老藥”顯示新效

 

“老藥新用”也是新冠藥物主要研發(fā)策略之一。如果能從現(xiàn)有藥物中找到對(duì)新冠病毒感染有效的藥物，就可以繞過(guò)藥理學(xué)研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等階段，直接進(jìn)入臨床試驗(yàn)。

 

常見(jiàn)皮質(zhì)類固醇激素地塞米松已被證實(shí)可降低危重新冠患者死亡風(fēng)險(xiǎn)。英國(guó)牛津大學(xué)領(lǐng)銜團(tuán)隊(duì)在臨床試驗(yàn)中對(duì)超過(guò)2000名重癥新冠患者使用了地塞米松，這種藥物能讓需用呼吸機(jī)的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低35%，需吸氧的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%。世界衛(wèi)生組織已呼吁增加該藥產(chǎn)量。

 

 

6月17日，在英國(guó)曼徹斯特一家藥店，一名藥劑師手持地塞米松。（新華社發(fā)，喬恩·休珀攝）

 

瑞德西韋、法匹拉韋、托珠單抗等藥物也對(duì)不同新冠患者群顯示了一定臨床效果，不過(guò)曾被寄予希望的羥氯喹臨床效果不如預(yù)期。

 

“一些老藥對(duì)（新冠病毒）已知靶點(diǎn)和已知機(jī)制有什么樣的效果，現(xiàn)在有了一些新的臨床試驗(yàn)結(jié)果，”全球健康藥物研發(fā)中心主任、清華大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)丁勝對(duì)新華社記者表示，相關(guān)試驗(yàn)進(jìn)展有助于定義“老藥”適用患者人群、實(shí)現(xiàn)更精準(zhǔn)用藥并提出新的組合用藥方式等。

 

丁勝也強(qiáng)調(diào)，“老藥”畢竟不是針對(duì)新冠病毒開(kāi)發(fā)的藥物，科研人員還是要利用已驗(yàn)證的靶點(diǎn)開(kāi)發(fā)新的新冠特效藥。基礎(chǔ)研究領(lǐng)域已為新冠藥物研發(fā)積累許多，然而新藥研發(fā)沒(méi)有捷徑，開(kāi)發(fā)一種全新藥物到最終獲批可能需要長(zhǎng)達(dá)10年的周期和數(shù)以億計(jì)美元的資金投入。針對(duì)新冠病毒的藥物研發(fā)背后有特定的科學(xué)規(guī)律和嚴(yán)密邏輯作為支撐，不可能一蹴而就。